外泌体行业研究报告
发布时间：
2022-09-19
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一、外泌体概述
外泌体是细胞外囊泡（EVs）中的一类，一般直径大小在30-150nm。细胞外囊泡是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构统称，根据不同的大小、合成方式、生物学性质，细胞外囊泡又分为了多种不同的亚型，外泌体便是其中一种。
最常被拿来与外泌体比较的是细胞外囊泡中的另一个大类，微粒/微囊泡（以下简称微囊泡）。二者的关键性差异体现在其合成方式上。微囊泡通过出芽方式产生，相对膜结构不是十分稳定；而外泌体则是先经过细胞膜内陷，在细胞内完成包装过程后再被释放到细胞外。因此外泌体的结构更加稳定，可以包裹的内容物也更加丰富。
图2. 外泌体示意图
外泌体虽小，但是“五脏俱全”。研究发现，外泌体可以包裹携带RNA，DNA，蛋白质、脂质等多种信号分子，其表面膜上还有丰富的抗原表达，是一种新型的细胞间信号传递的媒介。外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液和母乳，外泌体是活细胞分泌的来源于晚期核内体(也称为多囊泡体 )的膜性囊泡。包括肿瘤细胞在内的几乎所有类型的细胞，都可以产生并释放外泌体。外泌体由细胞分泌释放出来，在血液等体液内传播，最后又可被其他细胞吞噬，是细胞间通讯的重要介质。但是不同细胞分泌的外泌体不管在数量上还是在内含物中都具有很大的差异性，这也决定了每种外泌体所行使的功能不一样。越来越多的证据表明，宿主细胞或肿瘤细胞分泌的外泌体参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移。免疫细胞和肿瘤细胞之间通过外泌体进行信息交换，这种通讯方式在调节肿瘤免疫中发挥了双重作用。外泌体既可以通过抑制免疫细胞（DCs、NK细胞、CD4+ 和CD8+ T细胞等）引发的抗肿瘤反应，以及诱导免疫抑制或调节细胞群（MDSCs、Tregs和Bregs）的免疫抑制[Manufacturing Exosomes: A Promising Therapeutic Platform. 2018, 24, 3: 242-256]。
二、外泌体如何发挥生物学效应
外泌体可以通过多种方式发挥其生物学效应：通过外泌体表面蛋白或者有生物活性的脂质配体与受体细胞的表面受体结合，调控下游信号转导；与受体细胞的细胞膜融合，将功能性内容物（转录因子，致癌基因，调节性非编码RNA，mRNA，感染性分子等）导入受体细胞，调控其功能。受体细胞通过胞饮或者吞噬作用将外泌体吸收，外泌体内容物在受体细胞中释放，从而影响受体细胞的功能。
图2. 外泌体生成过程及发挥作用的方式
三、外泌体的应用前景广阔
外泌体在医疗领域有着巨大应用前景，主要包括疾病诊断、治疗和药物递送三个方面。在诊断方面，尤其是在血液和体液等液态标本中检测外泌体标志物，从而获取疾病相关信息的试验诊断，比如肿瘤早期诊断、疗效的预后评估等。在治疗方面，研究报道了，天然未经过工程化改造的外泌体在对其有较多摄取的脏器相关疾病中具有治疗作用。而工程化改造的外泌体很可能会增加外泌体的适用范围，甚至具有作为临床药物的应用潜力。在药物递送方面，国内外发展快速的外泌体企业，多通过建立工程化技术平台，从内源性、外源性的角度对外泌体内外蛋白进行修饰及药物携载，以提高其靶向性及递送效率。
图3. 外泌体应用场景——A:诊断检测、B:治疗疾病、C:药物递送
01外泌体作为检测试剂
外泌体检测是近几年逐步兴起的方向，外泌体从活体细胞分泌出来，可以携带多种DNA、RNA和蛋白多种成分，在患者血液、尿液、腹水胸水等体液中广泛存在，且能够在低温条件下稳定保存。所以通过外泌体获取携带足够的生物信息相对容易，通过携带肿瘤早期标志物的信息，进而提供早期的诊断机会。
02外泌体作为疾病疗法
外泌体介导的细胞通讯比旁分泌信号和内分泌信号等具有优势，因为每个外泌体可能传递不止一条信息，并在基因表达的不同阶段发挥调节作用。干细胞外泌体介导的细胞通讯参与了许多生理过程，包括免疫调节、肿瘤进展、组织再生、重编程、分化、端粒功能和衰老。外泌体还被应用到诸如心血管疾病、糖尿病、骨关节炎等多种与衰老相关的疾病治疗研究中。
03外泌体作为递送载体
外泌体载药治疗也是正在探索的方向，它可以向肿瘤细胞运送组分，影响肿瘤的进展、转移和耐药等行为。也可以将外泌体作为药物递送的媒介，为其构建靶向性，使其用于递送治疗剂，从而扩展现有精准治疗的给药方式。
外泌体表上有很多粘附蛋白，在基因治疗领域中成为潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，比如血脑屏障（BBB）等。因此外泌体是最好的药物传递系统选择之一，具极大的应用潜力。
由于外泌体是天然存在的分泌性囊泡，毒性较低，所以它们在体内普遍存在，进而推断出在体内的耐受性良好。另外，外泌体固有的归巢能力暗示了它们在药物递送过程中的潜在效力。
外泌体天然适用于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质，已有研究将抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等装载到外泌体囊泡中用于相应疾病的治疗。基于外泌体的药物递送系统由于其内源性在癌症的治疗中具有极大优势，能使得免疫原性和毒性最小化。
尽管外泌体是天然的新型纳米递送载体，但它可以方便地进行表面修饰从而赋予其细胞和组织特异性---靶向修饰。外泌体的表面修饰策略包括基因工程和化学修饰。化学修饰通过脂质或膜结合蛋白的化学反应或脂质-脂质相互作用安装不同的部分。基因工程将引导蛋白或多肽的基因序列与所选择的外泌体膜蛋白的基因序列融合。
四、外泌体治疗领域
据动脉网不完全统计，全球目前共有46家开展外泌体相关研究的企业。其中，近1/3的外泌体企业（14家）专注开展外泌体诊断相关业务；超过2/3的外泌体企业（32家）目前主要开展在外泌体治疗相关的研究。由于大多数研究外泌体递送技术的企业同时也在布局外泌体药物管线的开发，我们将研究外泌体递送与外泌体药物的企业尽数归结在外泌体治疗领域。
通过梳理全球近50家外泌体企业的相关业务，我们发现，外泌体相关企业主要集中布局在肿瘤（30%）、脑部疾病（16%）、肺部疾病（7%）、皮肤病（5%）、疫苗开发（13%）、医美修护（8%）、肝脏疾病（5%）、肾部疾病（3%）以及基因治疗/罕见病（13%）等9个领域。
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